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目前为止，本病病因尚未完全阐明，可能与多种因素有关，如胆囊结石、原发性胆总管囊肿、胆囊多发囊性扩张(Caroli)病、原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎和华支睾吸虫等。约有1/3胆管癌患者合并有胆管结石，原发性胆管结石有3%～5%并发胆管癌，说明胆道结石与胆管癌关系密切，可能与胆汁淤积和慢性炎症刺激上皮不典型增生、癌变有关。先天性胆总管囊肿癌变率为17%，囊肿中胆汁长期淤积，胆酸及其分解产物有致癌作用。胆管多发囊性扩张(Caroli病)常伴有胆胰管汇合异常，癌变率为7%，与胰液反流引起胆管粘膜慢性炎症有关。原发性硬化性胆管炎和溃疡性结肠炎发作10～15年后，胆囊癌变率达20%和7%。寄生虫如华支睾吸虫等也能引起胆管壁上皮不典型增生甚至癌变，但其机制尚未阐明。